IN SILICO МОДЕЛИРОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КОНЪЮГАТОВ ИЗОНИАЗИД-СТЕРОИД С ЦИТОХРОМАМИ P450 МИКОБАКТЕРИЙ И ИХ ПРЕВРАЩЕНИЕ IN VITRO В КЛЕТКАХ ДАННЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ

Abstract

Проведён докинг гидразонов изониазида, включая стероиды дегидроэпиандростерон, прегненолон, 16α,17α-эпокипрегненолон и холестенон (IDHEA, IPRE, IEP5, ICHN), по отношению к цитохромам P450 (CYP) микобактерий. Установлено in silico, что эти гидразоны могут эффективно связываться с CYP121, CYP124, CYP125, CYP126A1, CYP130 и CYP51 c расчётными энергиями связывания от -9 ккал/моль до -12 ккал/моль. При моделировании пассивной диффузии через липидный бислой показана повышенная проницаемость конъюгатов через липидные мембраны по сравнению с самим изониазидом. В эксперименте in vitro определено, что вещества IDHEA, IPRE, IEPR способны превращаться в соответствующие 3-кето-4-еновые производные, что указывает на их способность проникать в клетки микобактерий M. tuberculosis H37Rv. Полученные данные вносят вклад в понимание специфичности связывания искусственных производных стероидов с CYP микобактерий и свидетельствуют о возможности использования изученных нами стероидных соединений в качестве новых лигандов для этих ферментов.