Альтернативные CYP11A1-зависимые пути метаболизма некоторых стеринов и секостероидов у млекопитающих

Abstract

Рассмотрены вопросы, связанные с изучением альтернативных цитохром-P-450scc (CYP11A1)-зависимых путей метаболизма некоторых стеринов и секостероидов у млекопитающих. Митохондриальный CYP11A1, экспрессия которого обнаружена в надпочечниках, семенниках, яичниках, коже и плаценте, катализирует первую стадию стероидогенеза, в ходе которой холестерол превращается в прегненолон. В результате исследований последнего десятилетия установлено, что CYP11A1, кроме холестерола, способен использовать в качестве субстратов иные стеролы (7-дегидрохолестерол, эргостерол и др.) и некоторые секостероиды (витамин D). В ходе реакций 7-дегидрохолестерол (но не эргостерол) гидроксилируется по положениям С22 и С20 с последующим разрывом боковой цепи, в результате чего в качестве конечного продукта образуется 7-дегидро-прегненолон. Метаболизм витамина D, напротив, предполагает гидроксилирование по положениям C17, C20, C22 и C23 без разрыва боковой цепи. В надпочечниках, плаценте и коже в условиях ex vivo протекают аналогичные реакции. Эндогенный 7-дегидропрегненолон обнаружен в эпидермисе, надпочечниках и сыворотке крови, а 20-гидроксивитамин D3 – в сыворотке крови и эпидермисе, что указывает на наличие CYP11A1-зависимых метаболических путей in vivo. Продукты CYP11A1-зависимого метаболизма стеролов и секостероидов проявляют биологическую активность in vitro, что наводит на мысль об их физиологической роли. = This article reviews recent studies on alternative cytochrome P-450scc (CYP11A1) dependent pathways of metabolism of several sterols and secosteroids in mammals. Mitochondrial CYP11A1, expressed in the adrenal glands, testis, ovary, skin and placenta, catalyzes the first step of steroidogenesis where cholesterol is converted to pregnenolone. Research over the last decade has revealed that purified CYP11A1 in addition to cholesterol can use others sterols (7-dehydrocholesterol, ergosterol, etc.) and several secosteroids (vitamin D) as substrates. In CYP11A1 dependent reaction 7-dehydrocholesterol, but not ergosterol, is hydroxylated at C22 and C20 followed by side chain cleavage with production 7-dehydropregnenolone as final product. In contrast, metabolism of vitamin D by purified CYP11A1 involves hydroxylations at C17, C20, C22 and C23 that do not lead to side chain cleavage. Adrenal glands, placenta and skin can also carry out these reactions ex vivo. Endogeneous 7-dehydropregnenolone is detected in the epidermis, adrenal glands and serum, and 20-hydroxyvitamin D3 – in serum and epidermis, confirming the existence of CYP11A1 dependent metabolic pathways in vivo. CYP11A1-derived metabolites of sterols and secosteroids are biologically active in vitro, suggesting physiological roles for these metabolites.