ВЛИЯНИЕ ЦИТОКИНОВ НА ТОЛЕРАНТНОСТЬ МАКРОФАГОВ К ЛИПОПОЛИСАХАРИДУ

Abstract

Макрофаги имеют огромное значение в работе иммунной системы, будучи важными участниками врожденного иммунитета. Они способны как напрямую бороться с патогенами, так и опосредованно, регулируя работу окружающих клеток через биологически активные вещества. В ответ на различные стимулы макрофаги из базального состояния могут переходить в про- или противовоспалительное, поляризуясь в М1- или М2-фенотип. М1-макрофаги обладают провоспалительным фенотипом, где макрофаги активируются под воздействием липополисахарида клеточной стенки грамотрицательных бактерий или некоторых провоспалительных цитокинов. М2-макрофаги приобретают противовоспалительный фенотип при активации некоторых рецепторов иммунного ответа (Fcγ и TLR), цитокинами IL-4, IL-13, IL-10 и при других стимулах. Также макрофаги способны ослаблять свой иммунный ответ в зависимости от длительности и/или кратности воспалительного сигнала и формировать к нему толерантность. Особое значение имеет толерантность к бактериальному липополисахариду, в ходе которого макрофаги приобретают рефрактерность к повторной стимуляции по сравнению с первичной, продуцируя меньше цитокинов и хемокинов. В нашем исследовании мы оценили роль цитокинов и хемокинов CCL2, CXCL1, CXCL9, CXCL12, IL-1b, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-22, TNFα на иммунный ответ макрофагов на липополисахарид и формирование толерантности. Первичные моноциты были получены из венозной крови здоровых доноров. Для стимуляции моноцитов и дифференцированных из них макрофагов использовался липополисахарид E. coli. Нами было показано, что предварительная обработка первичных макрофагов человека рекомбинатными цитокинами IL-4 и TNFα усиливает воспалительный ответ при повторной стимуляции липополисахаридом, то есть ослабляет развитие толерантности. Данный эффект выражался в усилении выработ-ки цитокинов – TNFα, IL-6, IL-10 и хемокина IL-8 для рекомбинатного IL-4 и TNFα для рекомбинантного TNFα. При этом рекомбинантный IL-4 оказался также способен усиливать воспалительный сигнал макрофагов при однократной стимуляции липополисахаридом, увеличивая секрецию TNFα и IL-8. Таким образом, мы показали, что некоторые цитокины могут влиять на толерантность макрофагов к липополисахариду. В этом явлении может быть задействован переход макрофагов из одной поляризации в другую или в промежуточную форму. Модулирование фенотипа и иммунного ответа макрофагов открывает путь к созданию новых терапевтических подходов к воспалительным заболеваниям, в патогенезе которых развитие толерантности к липополисахариду играет немалую роль – таким как сепсис и атеросклероз.