Синтез природных и биологически активных соединений с использованием регио- и стереоселективных реакций малых циклов. ГПНИ «Химические технологии и материалы», подпрограмма «Биологически активные вещества» : отчет о научно-исследовательской работе (заключительный) / БГУ ; научный руководитель Д. А. Асташко

Abstract

Объектом исследования являются напряженные циклические системы: циклопропанолы и эпоксикетоны. Цель проекта – разработать новые подходы к регио- и стереоселективному раскрытию циклопропанолов, а также предложить новые схемы синтеза природных и биологически активных соединений и их фрагментов - феромонов насекомых, строительных блоков эпотилонов, неопелтолида, травопроста и их аналогов. Методы исследования. При получении полупродуктов синтеза использованы методы и приемы, применяемые в лабораторной практике для синтеза, выделения, очистки, идентификации и анализа органических соединений, включая физико-химические методы анализа: спектроскопию ЯМР, ИК-спектрометрию, масс-спектрометрию. В результате разработаны оригинальные ретросинтетические схемы синтеза строительных блоков сагопилона, лаулималидов, неопелтолида и некоторых феромонов насекомых; предложен новый подход к синтезу α,β-ненасыщенных альдегидов с Е-тризамещенной кратной связью окислением смесей регио- и стереоизомерных аллилбромидов с помощью N-метилморфолин-N-оксида; определены оптимальные условия ферментативного восстановления β-гидроксикетонов и предложен асимметрический метод синтеза стерически затрудненных 1,3-диолов; предложен новый метод раскрытия замещенных циклопропанолов в кетоны неразветвленного строения с использованем дешевых, нетоксичных реагентов и катализатора на основе Mn(III) ; предложен новый метод окислительного раскрытия замещенных циклопропанолов, содержащих направляющий оксазолиновый заместитель в α,β-непредельные кетоны неразветвленного строения; показано, что реакция, вероятно, происходит с образованием промежуточных палладоциклических интермедиатов. При этом шестичленный металлоцикл быстрее вступает в реакцию β-гидридного сдвига, в то время как семичленный интермедиад дает преобладающий продукт бис-сочетания с арилиодидами и приводит к соответсвующим бис-арилзамещенным α-метиленкетонам. Установлена возможность избирательного циклопропанирования по Кулинковичу, а, следовательно, и дифференциации двух сложноэфирных групп 2,2-бис(этоксикарбонилметил)-1,3-диоксолана. Моноциклопропанирование субстрата, содержащего несколько сложноэфирных групп, впервые проведено с препаративным выходом. Предложены эффективные, гибкие подходы к получению С1-С6 и С7-С15 строительных блоков сагопилона и его аналогов и, таким образом, осуществлен формальный синтез сагопилона; найдены оригинальные подходы к синтезу фрагментов боковых цепей молекул Травапроста и Сульпрастона, исходя из доступных, дешевых реагентов и субстратов; предложен эффективный подход к синтезу макроциклического ядра неопелтолида с применением на ключевых стадиях синтеза продуктов циклопропил-аллильной перегруппировки; разработан подход к получению полиненасыщенных систем на основе реакции конденсации ароматических альдегидов диэтилацеталя 3-бромметил-3-бутеналя; синтезирован структурный аналог лекарственного препарата «Тигасон»; С использованием реакций раскрытия замещенных циклопропанолов получены новые 2-замещенные аллилбромиды, показана возможность их вовлечения в реакцию аллилирования при действии цинка в смеси тетрагидрофурана и насыщенного водного раствора хлорида аммония, а также дальнейшее применение продуктов аллилирования в направленном синтезе. Основываясь на разработанной нами стратегии синтеза замещенных циклопропанолов из циклических сульфатов, содержащих спиро-циклопропановый фрагмент, предложены короткие, эффективные и удобные способы синтеза (R)-(+)-мускопиридина и некоторых феромонов насекомых, включая рацемическую форму феромона самок большого мучного хрущака Tenebrio molitor L ‒ широко распространенного вредителя зерна; предложен асимметрический способ синтеза феромона мучного хрущака Tenebrio molitor L с использованием на ключевой стадии реакции аллилирования аллилстаннаном, доступным в мультиграммовых количествах из соответствующего функционально-замещенного циклопропанола.