Исследование 1-фенилтетразолов как потенциальных ингибиторов цитохромов Р450

Abstract

Проведена оценка потенциальной способности нескольких производных 1Н-фенилтетразола выступать в качестве ингибиторов цитохромов P450scc и Р450с17. Величины частичных зарядов на N-атомах группы аналогичных гетероциклических соединений, рассчианных полуэмпирическими квантово-химическими методами, подтверждают возможность образования координационной связи между N-атомом в положении 3 1Н-тетразол-1-ильного и особенно 5-амино-1Н-тетразол-1-ильного фрагментов с Fe тема Р450. Согласно резуль-татам докинга все исследованные производные тетразола могут занимать активные центры Р450с17 и P450scc, причем их гетероцикличе-ские фрагменты располагаются вблизи их гемовых групп. Однако исследованные тетразолы демонстрируют худшие параметры взаимо-действия с P450scc (по данным спектрофотометрического титрования) и ингибирования 17а-гидроксилирования прогестерона Р450с17, находящихся в составе трансгенных дрожжей, по сравнению с известными ингибиторами Р450 (флуконазол, кетоконазол). Полученные данные указывают на необходимость дальнейшей разработки и оптимизации структур потенциальных ингибиторов Р450 на основе 1Н-тетразолов и их 5-аминопроизводных. Estimation of possible ability of some 1H-phenyltetrazole derivatives to inhibit cytochromes P450scc and P450c17 was conducted. Partial charge values on N-atoms in a group of analogous N-heterocyclic compounds computed by semi-empirical methods confirm a possibility of coordination bond formation between N-atom in the third position of 1H-tetrazol-1-yl and especially 5-amino-1H-tetrazol-1-yl moieties and Fe of P450 heme. According to obtained docking results, all tested tetrazolic compounds can occupy the active sites of P450c17 and P450scc and locate their heterocyclic moieties near heme residues of the P450. However, the tetrazoles demonstrated worse parameters of interaction with P450scc (spectrophotometric titration data) and inhibition of progesterone 17a-hydroxylation by P450c17 in transgenic yeasts cells in comparison with the known P450 inhibitors (ketoconazole, fluconazole). The data obtained point to the necessity of further design and structure optimization of possible P450 inhibitors based on 1H-tetrazol and its 5-amino-derivatieves.