Направленный синтез органических веществ лекарственного назначения на основе реакций напряженных карбо- и гетероциклических систем : отчет о научно-исследовательской работе (заключительный) / научный руководитель Ю. Ю. Козырьков

Abstract

Объектом исследования являются направленный синтез органических веществ лекарственного назначения на основе реакций напряженных карбо- и гетероциклических систем. Цель работы – разработать способы синтеза сагопилона, травопроста и ядра миграстатина, обладающих противоопухолевой активностью, на основе трансформаций предшественников, содержащих напряженные циклические фрагменты, а также осуществить синтез соединений обладающих биологической активностью: 7-(2-гексил-5-гидроксициклопентил)гептановая кислоты, и тетрагидролипстатина. Методы исследования – При получении полупродуктов синтеза использованы методы и приемы, применяемые в лабораторной практике для синтеза, выделения, очитки, идентификации и анализа органических соединений, включая физико-химические методы анализа: спектроскопию ЯМР, ИК-спектрометрию, масс-спектрометрию. В результате исследования Разработаны оригинальные ретросинтетические схемы синтеза травопроста, сагопилона и миграстатина. Разработан новый оригинальный подход к получению 2-((S)-(S)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-2-илгидроксиметил)пропеналя – строительного блока в синтезе молекулы миграстатина, ингибитора метастазов раковых клеток человека. Синтезирован этиловый эфир (S)-6,6-диметокси-5-метилгексановой кислоты (3) – хиральный С7–С12 фрагмент эпотилонов – на основе трансформаций оптически активной транс-2,2-дихлорциклопропанкарбоновой кислоты. Разработана методика получения (S)-1-(2-метилбензотиазол-5-ил)-бут-3-ен-1-ола и проведено его сочетание с полученным ранее С7–С12 фрагментом эпотилона. В результате получен С7-С15 фрагмент циклопропанового аналога противоопухолевого препарата Сагопилон. С использованием на ключевой стадии реакции окисления циклопропанола разработана Рисунок синтеза С1-С6 блока молекулы эпотилона в рацемической форме. Изучена реакция конденсации изомаслянного альдегида с О,О изипропилиденглицериновым альдегидом под действием гистидина, и на основе этой реакции разработан альтернативный подход к синтезу южного блока молекулы сагопилона. Исходя из 3-бромметил-3-бутеноата, легкодоступного из этилового эфира 3,3-диэтокси-пропионовой кислоты через циклопропанольный интермедиат, получен тетрагидролипстатин и валилактон. В рамках синтеза молекулы травопроста найден новый метод прямого винилирования циклического ацеталя 2-циклопентенона системой этилмагнийбромид-метилмагнийбромид-тетраизопропоксид титана, а также исследована возможность разделения аддуктов циклопентадиеном с малеиновой и фумаровыми кислотами. Также в процессе выполнения заданию проведен ряд исследований позволивший получить интересный научный результат, а так же осуществить ряд практически-ценных синтезов.