Новый подход к синтезу C1-C6 строительного блока эпотилонов

Abstract

Epothilones is a perspective class of organic compounds shown anticancer activity at the expense of cell’s microtubules stabilization. A new short approach to the synthesis of the C1-C6 fragment of natural epothilones was developed. The proposed scheme is based on the use of Kulinkovich cyclopropanation of ethyl-2,2-dimethyl-3-oxopentanoate with protected keto group with ethyl magnesium bromide in presence of titanium isopropoxide (IV) followed by oxidative cleavage of the cyclopronanol ring by molecular oxygen in presence of catalytic amounts of Mn(II) abietate. Reduction of the resulting peroxide with triphenylphosphine gave β-hydroxyketone. Further reduction of latter to the corresponding 1,3-diol followed by one-pot protective groups manipulations led to the target compound. Sodium borohydride was used as a reducing agent in order to demonstrate the applicability of this approach to the synthesis of C1-C6 building block of epothilone and racemic product was obtained. However, it is possible to obtain this fragment in enantiomerically pure state using the asymmetric reduction of carbonyl group. On the overall yield of the desired product our approach is comparable to previously published synthesis of this compound, but on the number of stages it is one of the shortest synthetic scheme. Moreover, this approach may allow to obtain C1-C6 building blocks with different substituents at C6 atom for use in the synthesis of epothilone analogs. = Разработан новый короткий подход к получению С1-С6 фрагмента эпотилонов, природных макролидов, обладающих ци- тотоксическими свойствами. Предложенная схема синтеза базируется на использовании реакции циклопропанирования этил-2,2-диметил-3-оксопентаноата с защищенной кетогруппой этилмагнийбромидом в присутствии изопропоксида титана (IV)(реакция Кулинковича) и последующем окислительном раскрытии циклопропанольного кольца под действием молекулярного кислорода. Восстановление образующегося пероксида трифенилфосфином дает β-гидроксикетон, восстановление которого в соответствующий 1,3-диол и манипуляции с защитными группами приводят к целевому соединению. Для демонстрации применимости этого подхода к синтезу С1-С6 строительного блока эпотилона в качестве восстановителя применялся борогидрид натрия, и строительный блок был получен в виде рацемата. С использованием методов асимметрического восстановления карбонильной группы данный фрагмент может быть получен в энантиомерно чистой форме. По суммарному выходу целевого продукта разработанный подход сопоставим с опубликованными ранее синтезами этого соединения, однако по числу стадий является одним из самых коротких. Кроме того, данный подход может позволить получать С1-С6 строительные блоки, содержащие различные заместители при С6-атоме для использования в синтезе аналогов эпотилонов.